Leucovorin no TEA: o que é, como age e o que a ciência já sabe

Leucovorin (ácido folínico) é uma forma “ativa” de folato. Em subgrupos de crianças com TEA, especialmente com deficiência de folato cerebral (Cerebral Folate Deficiency, CFD) ou autoanticorpos contra o receptor de folato alfa (FRAA), estudos apontam melhora de linguagem e sociabilidade.
A evidência é promissora, porém limitada (amostras pequenas; falta de ensaios multicêntricos grandes). Uso clínico deve ser individualizado e médico-supervisionado.

O que é o Leucovorin?

• É o ácido folínico (5-formil-THF), já na via ativa do folato. Diferente do ácido fólico, não depende da enzima diidrofolato redutase para virar coenzimas funcionais.

2) Por que isso importa no cérebro?

• Para entrar no líquor, o folato usa principalmente o receptor de folato alfa (FRα). Em algumas crianças, autoanticorpos (FRAA) bloqueiam esse caminho, gerando CFD (folato baixo no líquor apesar de normal no sangue).
• O leucovorin consegue contornar esse bloqueio usando outro transportador, o Reduced Folate Carrier – RFC (SLC19A1), presente no plexo coróide/BBB, ajudando a restaurar 5-MTHF no líquor.

3) Como o Leucovorin pode ajudar no TEA?

• O folato ativo abastece a via de um carbono (metilação de DNA, síntese de neurotransmissores e nucleotídeos). Ao repor o folato funcional no SNC, alguns estudos observaram ganhos em comunicação verbal, interação social e redução de irritabilidade/hiperatividade em subgrupos de TEA, sobretudo FRAA-positivos.

4) O que dizem os estudos?

• Ensaio duplo-cego, 12 semanas (n=48): 2 mg/kg/dia (máx. 50 mg/dia, 2 tomadas) vs. placebo → melhora significativa em comunicação verbal (tamanho de efeito médio-alto), maior nos FRAA-positivos; eventos adversos comparáveis ao placebo.
• Revisão sistemática e meta-análise (2021): FRAA presentes em alta proporção de crianças com TEA; melhoras relatadas em comunicação e sintomas centrais/associados; eventos adversos em geral leves (agitação, insônia, cefaleia). Reforça a necessidade de ensaios maiores.
• Revisões/relatos adicionais: indicam benefícios em CFD e em subgrupos com biomarcadores; sugerem que resposta é heterogênea. Ensaios multicêntricos estão/estavam em andamento.
• Novidades de 2025: debate público e iniciativas para acelerar indicação regulatória para CFD reacenderam o tema; pesquisadores alertam que a evidência para TEA geral ainda é insuficiente e deve focar subgrupos elegíveis.

Visão crítica
Efeito positivo não é universal; estudos são pequenos, com risco de viés e curto seguimento. Sem biomarcadores (p.ex., FRAA), a chance de benefício pode cair e o uso vira tentativa empírica. Precisamos de ensaios maiores, multicêntricos, com desfechos funcionais e de longo prazo.

5) Para quem faz mais sentido avaliar?

• Crianças com sinais/suspeita de CFD ou FRAA-positivas. Ex.: regressão/atraso de linguagem, irritabilidade, problemas motores em contexto de alterações de folato no líquor, história familiar compatível ou polimorfismos em genes do folato (p.ex., MTHFR/MTRR) — ainda área de pesquisa. Triagem laboratorial ajuda a estratificar.

6) Dose usada em estudos

• Padrão mais citado em ECR: 2 mg/kg/dia (máx. 50 mg/dia), dividido em 2 tomadas, por 12 semanas (ou conforme avaliação médica). Alguns protocolos iniciam baixa dose e titulação para reduzir agitação inicial. Formas sem excipientes podem melhorar tolerabilidade em sensíveis. Sempre com acompanhamento médico.

7) Efeitos adversos e interações

• Em geral leves e transitórios: agitação/hiperatividade, insônia, cefaleia, desconforto GI. Monitorar crianças com epilepsia e as que usam antipsicóticos (há relatos de piora comportamental em minoria). Ajuste gradual costuma ajudar.

8) Passo a passo prático (com o médico)

1. Avaliar elegibilidade: quadro clínico + histórico; considerar dosagem de FRAA séricos; CFD exige punção lombar para 5-MTHF (decisão especializada).
2. Definir objetivo e métricas antes de iniciar (p.ex., testes de linguagem, ABC, Vineland).
3. Teste terapêutico supervisionado (se indicado): dose 2 mg/kg/dia (máx. 50 mg/dia), BID, por 8–12 semanas, com diário de sintomas e reavaliação objetiva.
4. Revisitar continuidade: manter se houver ganho clinicamente relevante; suspender se sem resposta ou com EA persistentes.

9) O que ainda falta responder

• Quem responde melhor além dos FRAA-positivos?
• Dose/duração ideais e manutenção.
• Impacto de longo prazo (funcional e qualidade de vida).
• Integração com terapias comportamentais e fono (sinergia vs. redundância).
  Tudo isso requer ensaios maiores e registratórios robustos.

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Ponto de equilíbrio

• Sim, há sinais reais de benefício em subgrupos (principalmente FRAA/CFD).
• Não, não é “cura” nem serve para todos com TEA; evidência não é definitiva.
• Caminho racional: biomarcadores + acompanhamento médico + metas objetivas.

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Fontes-chave

• ECR (12 semanas): melhora em linguagem com leucovorin vs. placebo; maior efeito em FRAA-positivos. PubMed
• Revisão sistemática/meta-análise (2021): alta prevalência de FRAA em TEA; melhorias em comunicação e sintomas em estudos; EA geralmente leves; pede ensaios maiores. PubMed
• Revisão clínica/CFD e mecanismos de transporte (FRα, RFC). PMC+1
• Debate 2025 (política/regulação): impulso para indicação em CFD e cautela da comunidade científica sobre extrapolação para TEA amplo.